A grande revolução contra o Alzheimer: "É a primeira vez na história da humanidade que conseguimos retardar a doença."

A luta contra o Alzheimer entrou em uma nova era. O surgimento de novos medicamentos que retardam ligeiramente sua progressão e a descoberta de biomarcadores que abrem caminho para a prevenção da doença reacenderam a esperança de conter uma doença que afeta 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Após décadas de fracasso, sem encontrar tratamentos eficazes para uma demência que destrói a memória e a autonomia individual, a comunidade científica aguarda com expectativa a revolução diagnóstica e farmacológica que tem em mãos. Um painel de especialistas publicou uma série de artigos na revista The Lancet nesta segunda-feira, destacando os avanços e também abordando a significativa controvérsia em torno dos novos tratamentos, os primeiros a alterar o curso da doença, mas desafiados por serem caros, apresentarem efeitos colaterais e terem eficácia modesta.

Juan Fortea, chefe do grupo de Neurobiologia da Demência do Instituto de Pesquisa Sant Pau e coautor de um dos artigos da série The Lancet, afirma que a pesquisa sobre Alzheimer está em um momento de "mudança de paradigma". "Não estamos curando a doença", esclarece, "mas é a primeira vez na história da humanidade que conseguimos retardar o curso do Alzheimer". Responsável por essa reviravolta científica é uma nova geração de medicamentos que eliminam a proteína beta-amiloide, que se acumula nos cérebros doentes, e retardam a progressão da doença. Albert Lleó, chefe de Neurologia do Sant Pau, em Barcelona, ​​​​afirma que este é apenas "o começo da jornada": "Há mais 138 medicamentos em pesquisa. Estes são os primeiros de muitos que virão". A ciência também está investigando, por exemplo, o potencial da semaglutida , que já revolucionou o tratamento da obesidade.

Os medicamentos que geraram esperanças são o lecanemab e o donanemab . Em ensaios clínicos, o primeiro reduziu a progressão da doença em 27% e o último em 35%. Ambos são aprovados nos Estados Unidos e em outros países, mas a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), mais conservadora, teve dificuldades para aprovar o lecanemab (o que fez há um ano , após uma rejeição inicial) e ainda está considerando a aprovação do donanemab.

Ambos os medicamentos têm sido alvo de controvérsia, inclusive na comunidade científica. Primeiro, devido aos seus potenciais efeitos colaterais – hemorragias cerebrais e a morte de dois pacientes , no caso do lecanemab, por exemplo – mas também devido às preocupações suscitadas pelos seus benefícios clínicos: o que significa uma redução de 27% na progressão da doença para a vida diária de uma família? Outras questões levantadas incluem o seu preço (estimado em cerca de € 24.000 por ano por paciente) e o fato de ter sido destinado apenas a pacientes muito específicos, em estágios muito iniciais da doença e com características muito específicas.

Na série The Lancet, os autores — alguns dos quais declararam conflitos de interesse devido a relacionamentos com as empresas farmacêuticas que fabricam esses medicamentos — analisam essa "gama de reações" e o "ceticismo" que esses medicamentos geraram na comunidade científica e questionam se o mesmo teria ocorrido em outras doenças. De fato, eles chegam a comparar a eficácia, os custos e o impacto dos novos medicamentos para Alzheimer com as mesmas variáveis ​​encontradas em outros medicamentos biológicos para outras condições. Por exemplo, eles apontam: com lecanemab e donanemab, houve efeitos adversos graves em um em cada 300 pacientes e um em cada 65, respectivamente; mas também em ensaios com pembrolizumab (uma imunoterapia) para câncer de pulmão, efeitos colaterais ocorreram em 27% dos casos. Outro exemplo que eles dão: com medicamentos antiamiloides, a redução da incapacidade no Alzheimer é semelhante à encontrada em outros ensaios com medicamentos biológicos para artrite reumatoide ou esclerose múltipla.

Com base no histórico de outros medicamentos biológicos em outras doenças, os autores argumentam que a magnitude do efeito pode ser muito semelhante. Nesses casos, argumentam, os preços também são mais altos e não estão isentos de efeitos colaterais. Em relação ao acesso limitado a um grupo muito específico de pacientes — especialistas estimam que apenas 5% das pessoas com Alzheimer serão beneficiadas, por enquanto —, os autores apontam que, na esclerose múltipla, por exemplo, o uso de medicamentos inovadores foi limitado a 36% em 2017 e aumentou para 74% em 2020.

"O que esses autores propõem não é uma comparação direta com outras doenças, mas sim uma demonstração de que existem outras terapias na medicina com magnitude de efeito comparável, mas o Alzheimer apresenta características que subestimam os avanços", afirma David Pérez, chefe de Neurologia do Hospital 12 de Octubre, em Madri, que não participou desta série. O médico menciona algumas variáveis, incluindo dúvidas científicas e preconceitos sociais, que criaram um ambiente propício à controvérsia.

Pérez afirma, por exemplo, que a história do desenvolvimento de medicamentos para Alzheimer tem sido "conturbada", marcada por sucessivos fracassos que plantaram sementes de desconfiança na comunidade científica. A controvérsia em torno do aducanemab , medicamento aprovado com muita dificuldade nos EUA, mas que fracassou no mercado e foi posteriormente descontinuado pela própria empresa farmacêutica, também não ajudou: "Foi aprovado de forma distorcida, sem nenhum benefício claro, e isso criou um ambiente de desconfiança", explica Pérez.

Niilismo e preconceito de idade na controvérsia

Há também "muito niilismo" inerente a essa doença, afirma Lleó: "Muitas vezes, o diagnóstico não é feito com precisão e, como não há tratamento, não há necessidade de a população exigir um diagnóstico ou os prazos exigidos para o AVC ou o câncer. Às vezes, os sintomas são considerados parte do envelhecimento normal. E tudo isso dá a imagem de uma doença para a qual pouco se pode fazer."

Outro ponto que altera o debate, na opinião de Pérez, é o preconceito etário: "É uma doença que afeta pessoas mais velhas, que não conseguem se manifestar e exigir nada da sociedade. Esses pacientes são um grupo frágil."

A magnitude da doença, segundo os especialistas consultados, também tem gerado dúvidas onde quer que as decisões sejam tomadas. "Se não fosse uma doença tão prevalente, se não sobrecarregasse o sistema de saúde, os custos e as mudanças nos processos, parte da controvérsia não teria surgido. Se fosse uma doença rara, temos poucas dúvidas de que a aprovação teria sido feita sem controvérsia e muito rapidamente", afirma Fortea.

Esta primeira geração de medicamentos representa um desafio para os sistemas de saúde. Tanto na identificação de pacientes que podem se beneficiar — o que requer testes diagnósticos e de biomarcadores para confirmar a doença, bem como estudos genéticos para descartar mutações incompatíveis — quanto no tratamento e acompanhamento em si: a terapia é intravenosa, administrada em hospital-dia, e requer ressonâncias magnéticas de acompanhamento para monitorar possíveis sangramentos. "Uma coisa é atender pacientes em ambulatórios como antes, uma vez a cada seis meses ou anualmente; e outra coisa é o tratamento com lecanemab, que envolve infusões a cada 15 dias no hospital-dia, mais quatro ressonâncias magnéticas por ano com muitas consultas... Um paciente passa de uma ou duas consultas relativamente curtas por ano para 24, 30 ou 35 consultas. Imagine o ônus da saúde que isso acarreta. Vai ser difícil para o sistema se ajustar, mas o fato de ser uma minoria de pacientes [no início] permitirá que o sistema se adapte", argumenta Fortea.

Os especialistas consultados indicam que os potenciais efeitos colaterais são controláveis ​​e, em relação ao benefício clínico, Fortea ressalta que "esses 30% se traduziriam em um ganho de seis meses em 18 meses". Ou, dito de outra forma: "Para avançar para a próxima fase, você avança 30% mais lentamente. Você mantém maior autonomia e maior qualidade de vida porque estamos desacelerando uma doença que causa muita incapacidade. Não estamos curando a doença. Os pacientes estão piorando, mas de forma mais lenta", acrescenta. Em entrevista ao EL PAÍS , Cristina Maragall, presidente da Fundação Pasqual Maragall, argumentou que, tanto para a comunidade científica quanto para as famílias, "é essencial que esses medicamentos comecem a ser usados".

Revolução diagnóstica

No entanto, os avanços terapêuticos são apenas uma parte dessa transformação científica que o Alzheimer está vivenciando. A outra perna, o diagnóstico, também está avançando a passos largos. Acima de tudo, com o desenvolvimento de biomarcadores que identificam traços biológicos da doença em idades cada vez mais precoces. Os autores estimam que a chegada dos biomarcadores plasmáticos, que detectam traços da doença no sangue — com uma extração simples, como a realizada em um exame de sangue convencional, é possível identificar sinais bioquímicos da doença — "levará a uma nova revolução diagnóstica".

Essas ferramentas são "cruciais" para confirmar o diagnóstico em todos os estágios da doença, afirma Fortea. O médico explica que, quando a avaliação clínica e o exame neuropsicológico confirmam comprometimento cognitivo leve, em 60% dos casos será Alzheimer, mas nos outros 40% não; e, dependendo da situação, a progressão e o prognóstico do paciente serão muito diferentes. "Portanto, preciso absolutamente de um biomarcador para identificar quem tem Alzheimer. Caso contrário, não saberei o que está acontecendo", afirma. Em cenários assintomáticos, por outro lado, a única maneira de selecionar pessoas com Alzheimer também será o biomarcador, afirma. "No dia em que houver tratamentos preventivos, esse biomarcador será nossa única ferramenta para identificar essas pessoas", acrescenta.

O médico está bastante otimista em relação ao médio prazo: “Agora podemos diagnosticar a presença de proteínas [relacionadas ao Alzheimer] no cérebro de pessoas cognitivamente saudáveis. Ainda não podemos prever com certeza se ou quando todas essas pessoas que têm essas proteínas no cérebro desenvolverão a doença, e é por isso que o rastreamento populacional não é recomendado, mas isso não é ficção científica. São ensaios clínicos que estão em andamento e serão publicados em 2027. Em dois anos, saberemos se a remoção do amiloide em pessoas sem sintomas retarda o início da doença.”

Se for esse o caso, ele especifica, "seria justificável realizar exames populacionais e tentar preveni-la". "Ainda não chegamos lá, mas temos ferramentas de diagnóstico que funcionam e os ensaios clínicos estão em andamento. Isso não se limita a esses dois medicamentos aprovados; há muitos outros por vir, não apenas nesses estágios da doença, mas também em outros. A doença em cinco anos pode ser irreconhecível do ponto de vista de como a tratamos, prevenimos e o que fazemos."

Especialistas também preveem um impulso na área da prevenção. De fato, uma revisão científica identificou 14 fatores de risco (tabaco, hipertensão, sedentarismo e poluição, entre outros) que devem ser evitados para evitar quase metade dos casos de demência. "Há potencial na prevenção", argumenta Eider Arenaza-Urquijo, pesquisadora do ISGlobal e autora de um dos artigos da série The Lancet : "Já vimos um estudo que mostrou que uma intervenção no estilo de vida — exercício físico, nutrição, atividade cognitiva e social — tem impacto no declínio cognitivo em pessoas com maior risco de desenvolver Alzheimer", exemplifica.